1. Objetivos:

2. Términos claves:

Tipos de Cohorte, Efecto del trabajador sano, Tipos de población de referencia

3. Desarrollo del módulo

3.1. Diseño básico

El estudio de cohorte, en población de trabajadores, es un diseño que entrega en forma directa una evaluación del patrón de salud y enfermedad de dicha población.

Su característica esencial es que se somete a observación una población expuesta a cierta experiencia, que se cree origina alteración, y la aparición de casos en esa población se compara con una población testigo que no estuvo expuesta.

Los elementos comunes a todos los tipos de estudios de cohorte son: (1) la identificación de la población en estudio, o cohorte, o de personas expuestas al factor de interés; (2) la identificación de la población de control (población de referencia); (3) el seguimiento de las cohortes en el tiempo, y (4) la comparación de las tasas de enfermedad entre la cohorte y la población de referencia.

Al inicio del estudio, ningún miembro de la cohorte debe presentar la enfermedad estudiada de acuerdo con los criterios de clasificación diagnóstica utilizados para medir la enfermedad o muerte.

Dependiendo de la relación temporal del inicio del estudio respecto a la ocurrencia del evento (o exposición al factor de interés), los estudios de cohorte se han clasificado como: prospectivos y retrospectivos o históricos. También, los estudios de cohorte pueden ser bidireccionales, es decir tanto retrospectivos como prospectivos.

Los estudios de cohorte histórica dependen de la disponibilidad de registros para establecer exposición y resultado de ella. La validez del estudio dependerá de la calidad de dichos registros.

En contraste en el diseño de cohorte prospectiva, es el investigador quien documenta la ocurrencia de la aparición de la enfermedad o daño, en tiempo venidero en la población en estudio, por lo que la exposición y resultado se valoran de manera recurrente, y la calidad de las mediciones puede ser controlada por los investigadores.

Dependiendo del tipo de población las cohortes pueden ser fijas o dinámicas. Las cohortes fijas son aquellas que solo consideran el reclutamiento de población en estudio en una fecha determinada por el investigador. Por ejemplo cohorte de trabajadores ingresados durante 2004 a la ocupación en estudio. Cohortes dinámicas son aquellas que consideran la entrada y salida de nuevos sujetos de estudio durante la fase de seguimiento, por lo que el número de miembros puede variar a través del tiempo.

3.2. Cohortes en estudios laborales

La morbilidad (en términos de incidencia) o la mortalidad de una cohorte expuesta debe compararse con la de una cohorte de referencia que debe ser lo más parecida posible a la cohorte expuesta en todos los aspectos relevantes, excepto en la exposición, para estimar el riesgo relativo de enfermedad o muerte por la exposición.

El uso de una cohorte similar, pero no expuesta, como población de referencia, es siempre preferible a la práctica de comparar la morbilidad o mortalidad con las tasas nacionales estandarizadas por edades, porque la población general no cumple los requisitos para la validez de la comparación. La tasa de morbilidad relativa estandarizada que se obtiene de esta comparación suele subestimar el riesgo relativo real debido a la existencia de un sesgo en la cohorte expuesta que impide la comparación entre las dos poblaciones. Este sesgo de comparación se denominada “efecto del trabajador sano”.

Los estudios de cohorte, al igual que otros diseños epidemiológicos pueden estar sujetos a sesgos. Además del sesgo específico para estudio con trabajadores antes señalado, que es el sesgo de trabajador sano otros sesgos provienen de la selección original de las cohortes de estudio (sesgo de selección); de la calidad de la información (sesgo de información) y de la mala clasificación de la exposición o del efecto estudiado (sesgo de mala-clasificación). Para una profundización sobre el diseño, leer “Estudio de cohorte. Metodología, sesgo y aplicación” de Lazcano –Ponce et al.

Las cohortes ocupacionales pueden clasificarse también en función de su base de referencia:

• Una cohorte simple con una población de referencia externa: es el caso de estudiar una cohorte de trabajadores y comparar con la población general. Leer “Mortalidad por cáncer de pulmón en plomistas de una compañía de gas en España” de Bruna P et al.

• Cohorte simple con un grupo de referencia interno: cuando la cohorte de trabajadores expuestos se compara con trabajadores de la misma cohorte, pero con menor o sin exposición. Leer “Lung Cancer in Railroad workers exposed to diesel exhaust” de Garshick et al.

• Cohortes múltiples: cuando el estudio se repite en varias empresas o industrias. Leer “Exposure to Silica mixed dust and cohort mortality study in tin mines: exposure-response analysis and risk assessment of lung cancer” de Chen W et al.

• Estudio de cohorte con base poblacional: en este tanto la cohorte como la población de referencia se generan a partir de una misma población. Leer “A 24 year cohort study mortality in slate worker in North Wales” de Campbell M et al.

El diseño de cohorte no sólo permite estudiar los efectos de las exposiciones laborales (físicas, químicas o psíquicas) sobre la salud de los trabajadores, también permite la evaluación de las medidas de intervención, sean éstas preventivas o correctivas. A modo de ejemplo leer “Factores asociados a una respuesta inadecuada a la vacunación contra la hepatitis B en personal sanitario” de Tolosa MN et al.

Ventajas y desventajas de los estudios de cohorte

Ventajas:

• Permite establecer directamente la incidencia
• La exposición puede determinarse sin el sesgo que se produciría si ya se conociera el resultado; es decir, existe una clara secuencia temporal de exposición y enfermedad
• Permite estudiar exposiciones poco frecuentes
• Permite evaluar resultados múltiples (riesgos y beneficios) que podrían estar relacionados con una exposición
• Menos afectos a sesgos potenciales que los estudios de casos y controles

Desventajas:

• Generalmente requieren de grandes muestras
• Pueden ser muy costosos y requerir mucho tiempo, particularmente cuando se realizan de manera prospectiva
• El seguimiento puede ser difícil y las perdidas durante ese periodo pueden influir sobre los resultados del estudio
• Los cambios de la exposición en el tiempo y los distintos criterios diagnósticos pueden afectar a la clasificación de los individuos
• Las perdidas pueden introducir sesgos de selección
• Poco útiles para enfermedades poco frecuentes
• Pueden estar afectados por sesgos de información al estar influenciada la identificación de la enfermedad por el conocimiento del estado de exposición del sujeto
• Se deberá contemplar en la etapa de planeamiento el control de las variables de confusión

3.3. Análisis de la información

La base del análisis de un estudio de cohorte es la evaluación de la ocurrencia de un evento resultante del seguimiento en el tiempo, como consecuencia de haber estado expuesto o no (grupos de comparación) a una determinada exposición (factor de riesgo).

Por lo tanto es indispensable obtener del diseño información sobre la fecha de inicio del seguimiento, fecha en que ocurren los eventos y fecha de término de la observación. Además información completa de los datos de los sujetos participantes, la escala de medición y el motivo de término del seguimiento (pérdida, muerte, enfermedad u ocurrencia del evento en estudio).

La estrategia general de análisis del estudio comprende:

• Análisis Global de la cohorte:

• Calculo de los tiempo-persona de exposición
• Estratificación según el tiempo
• Calculo de tasas específicas por estrato

• Comparación con población de referencia

• Calculo de la mortalidad o morbilidad estandarizada (TME)

• Comparación con grupo de referencia interno

• Análisis crudo: cálculo de la razón de mortalidad (morbilidad)
• Estratificación
• Análisis multivariado

• Evaluación de la frecuencia de la enfermedad

• Evaluación del efecto (asociación)

• Análisis crudo
• Estratificación
• Modelamiento

Dependiendo del tipo de cohorte (única o comparación entre grupo expuesto y no expuesto) y del tipo de información obtenida (solamente información del tiempo-persona o información completa a partir de una cohorte sin pérdidas, ni competencia de riesgos) los análisis estadísticos son distintos.

Cuando el estudio presenta pérdidas en el seguimiento (abandono, cambio de domicilio, muerte por causa diferente al evento del estudio o agotamiento de los recursos financieros) los tiempos de seguimientos de cada uno de los participantes en la cohorte son desiguales. El análisis que se realiza es sobre la base del tiempo-persona y sólo se puede medir la densidad de incidencia.

Si la cohorte es cerrada, y se tiene información completa de todos los sujetos seguidos se pueden calcular tanto la incidencia acumulada, como la densidad de incidencia.

Si contamos con dos grupos (cohorte expuesta y no expuesta, o cohorte en estudio y grupo de referencia). Se pueden calcular las razones entre las incidencias.

El cálculo de la razón de incidencia acumulada o riesgo relativo se estima a partir de la incidencia del grupo expuesto con relación a la incidencia del grupo no expuesto, mediante la tabla tetracórica clásica:

Cuando nuestro estudio presenta pérdidas o corresponde a una cohorte abierta, calculamos como medida de asociación la razón de tasas de incidencia o razón de densidades de incidencia.

En este caso se cuantifica el tiempo-persona de seguimiento de cada sujeto, el denominador cambia a una dimensión de tiempo (por ejemplo años-personas, días-personas, horas-personas). Esto nos permite estimar la tasa de los casos incidentes en una unidad de tiempo determinada. El cuadro siguiente indica el análisis para estimar la razón de tasas de incidencia.

Este método permite realizar análisis cuando existe un cambio en el estado de exposición, de tal manera que un mismo sujeto puede contribuir en el denominador de los expuestos en un período y entre los no-expuestos en otro momento. Situación que suele ocurrir durante la historia laboral de los trabajadores.

Cálculo de la tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada

Este es uno de los análisis más ampliamente usados en los estudios ocupacionales. Habitualmente el grupo no expuesto corresponde a una población de referencia externa.

El numerador de la tasa se obtiene sumando el número de casos de la cohorte en cada uno de los estratos.

El denominador se obtiene multiplicando la tasa específica de casos en la población de referencia por el número de años-persona de la cohorte. El denominador de la razón de mortalidad representa al número de casos que habrían ocurrido en la cohorte si esta hubiera tenido la misma “experiencia” de la población de referencia durante el período de estudio.

Luego se divide el número observado de casos en la cohorte por los esperados, según la “experiencia” de la población de referencia.

Un ejemplo de estandarización:

Como corresponde a una estimación puntual interesa conocer su intervalo de confianza.

El intervalo de confianza provee el rango de valores dentro del cual se espera encontrar con una probabilidad dada (aquí se usará el 95%) el valor de la tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada.

El Intervalo de confianza se puede calcular de la siguiente forma:

1) Se calcula el error estándar de la medición (EE):

EE = TME / (raíz cuadrada de los casos observados)

2) El Intervalo de Confianza de 95% se calcula:

IC (95%) = TME +/- (1,96 X EE)

En nuestro ejemplo:

EE = 2.4 /11.83 = 0.20
IC (95%) = 2.00 – 2.6

La tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada es de 2.4 (IC 95% 2.00 - 2.6).

Cálculo de la razón mortalidad (morbilidad) (RM)

Debido a los problemas asociados con el efecto de trabajador sano en los estudios que usan población externa de referencia, cada vez se usa más un grupo interno identificado dentro de la cohorte de estudio.

El cálculo se hace directamente dividiendo la tasa obtenida en el estrato de interés (población expuesta) por la del estrato de referencia (población de trabajadores no expuestos, o menos expuestos).

Habitualmente se le calcula un test chi² y el intervalo de confianza respectivo, utilizando las siguientes estadísticas:

En donde:

Disposición de datos en un estudio de cohorte

Los límites de Confianza con 95% pueden calculares siguiendo la formula:

Otra alternativa es hacer un análisis de Mantel-Haenszel, cuando los estratos tienen pocos datos y las tasas se vuelven inestables.

En éste caso las ecuaciones con las siguientes:

Límites de Confianza:

Análisis Multivariante

Muchas veces requerimos de evaluar el efecto de la variable en estudio controlando variables de confusión (ver capítulo 10). Para tal efecto, podemos realizar un análisis múltiple ajustando simultáneamente variables mediante la regresión de Poisson.

Otra estrategia para el análisis es usar el análisis de supervivencia o sobrevida. Esta estrategia permite el análisis de eventos frecuentes en poblaciones pequeñas.

4. Referencias bibliográficas

• Checkoway H, Pearce N, Crawford-Brown DJ. Research Methods in Occupational Epidemiology Oxford University Press, 1989.

5. Glosario de términos

Cohorte: población en estudio que va a ser seguida.

Cohorte dinámica: población en estudio que incluye trabajadores contratados, dejaron el trabajo o murieron en períodos de tiempo variables.

Número esperado: Número de casos que habrían ocurrido en la cohorte de estudio si ésta tuviera las tasas de la población de referencia.

Grupo externo de referencia: Grupo de comparación de personas, distinto a la cohorte en estudio, usualmente la población nacional o regional.

Cohorte fija: Población de estudio que incluye trabajadores contratados o empleados en un período de tiempo puntual o un intervalo breve de tiempo especificado.

Cohorte histórica: Seguimiento hasta el presente de una población retrospectivamente seleccionada.

Grupo interno de referencia: Grupo de comparación seleccionado dentro de la cohorte en estudio, usualmente se considera a los trabajadores menos o no expuestos.

Años-persona: Unidad de tiempo de seguimiento; denominador de la tasa de morbilidad; número de personas multiplicado por su tiempo de seguimiento.

Cohorte prospectiva: Seguimiento a futuro de una cohorte seleccionad en el presente.

Tasa: número de casos nuevos (o muertes) dividido por los años – persona de seguimiento.

Razón de tasas: razón entre tasas de poblaciones comparadas; usualmente grupo expuesto divido por grupo de referencia.

Riesgo: la probabilidad promedio de desarrollar (o morir) una enfermedad durante un período de tiempo especificado.

Población de referencia: Población que permite la comparación; usualmente los no – expuestos.

Tasa estandarizada: Promedio ponderado de una tasa de un estrato específico, en donde las tasas pueden ser la distribución de los tiempo-personas en la población de expuestos, referencia u otra.